La storia si svolge in Lombardia, durante l’occupazione spagnola, tra il 1628 e il 1630. I due protagonisti, Lucia Mondella e Renzo Tramaglino, sono promessi sposi, ma a Don Abbondio, il curato che deve celebrare il loro matrimonio viene ordinato di non farlo: Don Rodrigo infatti, signorotto locale, si è invaghito di Lucia e non vuole che la giovane sposi Renzo. Quest’ultimo, su suggerimento della madre di Lucia, Agnese, chiede dunque consiglio all’avvocato Azzeccagarbugli che però, per paura, si rifiuta di aiutarlo non appena viene a sapere che Don Rodrigo è implicato nella vicenda. Renzo si rivolge allora a fra Cristoforo, un frate cappuccino del paese. Egli si reca al palazzo di Don Rodrigo per farlo rinunciare al suo proposito, ma fallisce nel suo tentativo e i due giovani innamorati, dopo alcune vicissitudini, sono costretti a fuggire dal loro paese: Lucia andrà in un convento di Monza, mentre Renzo si recherà a Milano, presso i frati cappuccini, sperando di trovare aiuto. A Monza, Lucia viene accolta sotto l’ala protettrice di Gertrude (la Monaca di Monza, detta “la Signora”), mentre Renzo, a Milano, si trova coinvolto nei tumulti popolari, causati dall’aumento del prezzo del pane. Un’importante svolta nella storia si ha nel momento in cui Don Rodrigo si reca presso il castello dell’Innominato, un crudele e famoso mascalzone, per chiedergli di aiutarlo a sottrarre Lucia dalle cure della Signora. L’infame accetta di aiutare Don Rodrigo e fa condurre con la forza Lucia presso il suo castello. Quella stessa notte, tuttavia, l’Innominato, sconvolto dal colloquio avuto con Lucia, ha una fortissima crisi di coscienza e, il mattino seguente, incontra il cardinale Borromeo, si converte e libera Lucia permettendole così di incontrare nuovamente sua madre. Tutte le vicende finali del romanzo sono caratterizzate dalla discesa in Italia dei Lanzichenecchi, una truppa di soldati mercenari, e soprattutto dall’arrivo della peste, che colpisce tantissimi personaggi della nostra storia, tra cui anche Renzo e Don Rodrigo. Il primo riuscirà a sopravvivere, mentre il secondo, invece, morirà. I due giovani protagonisti si ritrovano, infine, presso il lazzeretto di Milano ed il matrimonio viene finalmente celebrato.